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10 月 7 日，76 岁的硖合宪三（Kenso Soai）出门在家附近买东西时，接到了获诺贝尔化学奖的电话。
"这是我人生中最激动人心的日子之一。"硖合回顾了多年来与世界各地"科学上的朋友"一起探索同手性起源所带来的快乐，"非常高兴能与著名的有机化学家 Henri Kagan 教授分享这一奖项。"
2026 年诺贝尔化学奖授予 Henri B. Kagan 和硖合宪三，以表彰他们发现不对称有机合成中的非线性效应和自催化现象。截至发稿，诺奖官网还未更新 95 岁的法国化学家 Kagan 接到电话的消息，某种程度上，这通电话已经迟到了 25 年。
2001 年 10 月 10 日，诺贝尔化学奖公布当天，Kagan 正坐火车前往伦敦参加会议，学生 Gilbert Balavoine 在车站接他。当年诺奖同样颁给不对称催化领域，获奖的是 William Knowles、野依良治和 Barry Sharpless，但几个月前，被视为诺奖风向标的沃尔夫化学奖刚刚颁给野依、Sharpless 和 Kagan 三人。
Henri B. Kagan
Balavoine 记得，老师隐藏起苦涩，对他说："这样一来，我就不会被记者纠缠了！"
Kagan 坦承，自己当时确实失望。之后很多次他受邀去国外参加会议讲座，介绍主讲人的海报上会写：Henri Kagan 教授，"本该获得 2001 年诺贝尔奖的人"。
而今，Kagan 终于获奖，但今年的诺奖并非对他 25 年后的补偿，而是在奖励另一条思想链。Kagan 发现，一个原本微小的分子"左右手"差异可以在化学反应中被非线性地放大，使一种镜像形式的分子占更大比例；硖合则让这个占优势的分子开始催化自身的生成。
手性分子
诺贝尔化学委员会主席 Heiner Linke 称，他们为"同手性如何能够自发产生"这个困扰化学界一个多世纪的问题提供了一种答案。
"那样不会让我着迷"
所谓"手性"，可以通过伸出双手来理解。人的左右手互为镜像却无法完全重合，一些分子同样具有两种组成相同、空间排列互为镜像而不能重合的形式，称为对映体。
比如典型的手性分子香芹酮（carvone），两个镜像分子由完全相同的原子组成，只是空间排列不同，一种闻起来像留兰香薄荷，另一种更接近欧洲黑麦面包里葛缕子的辛香。人的鼻子能分清它们，是因为负责识别气味的受体本身也是具有手性的蛋白质。
科学家们有时会开玩笑说，"上帝似乎是个左撇子"。组成蛋白质的 20 种标准氨基酸中，甘氨酸没有手性，其余手性氨基酸在蛋白质里几乎统一采用 L 构型；组成 DNA 和 RNA 骨架的糖，则采用 D 构型。
这种生命关键分子高度偏向同一种镜像形式的现象，被称作同手性（homochirality）。
手性（上）与同手性（下）
问题在于，如果没有任何外部因素偏爱左边或右边，从非手性原料出发的普通化学反应通常没有理由只选择一边，两个镜像通常会等量出现。
那么，生命最初为什么会站到其中一边？这个问题至今没有确定答案。即使在最开始，某一边因为偶然只多出了一点点，这个微小优势为什么没有在后续反应中被抹平，反而可能越来越大，最终变成近乎统一的选择？
Kagan 首先证明，化学体系并不会简单照抄最初的手性比例，偏差可以在反应中被非线性放大，而 Kagan 也是一个很少沿着直线前进的人。
Kagan 回忆，自己小时候"不算一个好学生"。他最初在高中读文科，发现完全不适合自己，转入理科之后，才开始对数学、物理和化学产生浓厚兴趣。巴黎国立高等化学学校的入学考试，他第一次没有考上，第二次才成功。毕业以后，他原本也没打算进入学术界，而是准备成为工程师，到工业界工作。
一次偶然改变了方向。1954 年，Kagan 大学毕业，本要去服兵役，却因为体重不足被"缓召"。这意味着未来一年随时可能被征召，工业界的求职计划也陷入不确定。为了"不浪费时间"，他决定先去读个博。
有人建议他去法兰西公学院，他甚至不知道那是什么，"以为就是一所普通的学院"。导师 Jean Jacques 手把手教他结晶、格氏反应和出了名难控制的 Reformatsky 反应。
Reformatsky 反应
Kagan 记得 Jacques 有一个很老派的实验室诀窍：法兰西公学院对面有家印刷厂，会把从锌印版上刮下的锌屑扔掉，Jacques 就去把这些废料捡回来，因为它们用来启动 Reformatsky 反应"好得出奇"。
这种对实验细节和异常结果的敏感，后来成了 Kagan 非常鲜明的研究性格。Jacques 也给了 Kagan 研究上的自由。博士期间，Kagan 想到一个关于类固醇骨架伪对称性的问题，导师告诉他："这是你的想法，你可以自己发表。"后来 Kagan 也把类似的自由传递给学生，他始终只带规模不大的团队，认为博士和博士后结束以后，年轻研究者应该被鼓励离开，发展自己的研究方向。
1968 年 10 月，Kagan 在巴黎南郊的 Orsay 建立实验室。他一直希望同时探索多个主题，方向跨度很大：圆偏振光光化学、铕在核磁共振中的应用、稀土有机化学、石墨插层试剂，以及不对称合成中的非线性效应。
很多课题并不是按既定规划推进，而是在偶然的机缘中，因为一项技术或一个结果突然引起他的注意，才逐渐变成具体的问题。
在一次 Kagan 与法国石油研究院化学研究负责人 Lucien Sajus 的讨论中，两人想到，能否把当时刚出现不久的 Wilkinson 催化剂与一种手性膦结合起来。1971 年，Kagan 团队设计出了手性双膦配体 DIOP。
2001 年诺奖奖励的正是用手性催化剂优先制造一种对映体的革命。获奖者野依良治在诺奖演讲中回顾，DIOP 作为"重大突破"，其铑配合物一度将脱氢氨基酸的不对称氢化推进到约 80% ee（对映体过量值，衡量两种"镜像分子"中哪种占优，两边各一半时 ee 为 0%，如果几乎只剩一种，ee 就接近 100%）的水平。
催化剂与产物对映体过量值之间的非线性关系
学生 Balavoine 因此问他：发现 DIOP 以后，是否后悔没有集中火力做一个方向，组建一支围绕自己的大团队继续发展、深入？
Kagan 回答得很简短："不，那样不会让我着迷。（Non, cela ne m ’ aurait pas passionné.）"
1980 年代初，化学家们已经能够利用手性催化剂，让反应优先生成一种对映体。通常认为，如果在催化剂中混合两种互为镜像的对映体，产物中两种对映体也会有相应的比例。换句话说，他们认为，催化剂的手性会传递给产物，而且二者之间存在着线性关系。
配资排行平台Kagan 开始怀疑这种"常识"。
诺奖委员会用一个简化的例子解释他的思路：假设催化剂中的手性组分有 75% 是"右手"、25% 是"左手"，如果一个金属中心同时结合两个这样的分子，就会随机形成三种组合——"右—右"约占 56%，"左—右"约 38%，"左—左"约 6%。
"左—右"的混合组合催化效率很低，相当一部分左右手分子因此被成对"扣"在一个几乎不工作的体系里，真正高效推动反应的主要是"右—右"和"左—左"。在有效工作的催化体系中，最初 75 ∶ 25 的差别，可以被放大到接近 90 ∶ 10。
Kagan 非线性手性放大机制示意图
Kagan 把催化剂和产物的 ee 画在坐标纸上，得到的不是预想中的直线，而是一条曲线：催化剂的手性偏向并不会按固定比例传递给产物，有时会被放大，有时也会被削弱。这便是非线性效应（NLE）。1986 年，他报告了三种不同的不对称反应。
Balavoine 回忆，实验室一旦出现看似荒谬的异常数据，Kagan 总会问，那究竟是实验假象，还是真有一个此前没人见过的现象？他的口头禅是："如果这是真的，错过它就太可惜了！"
"在黑暗里打开汽车前灯"
1953 年，英国理论物理学家 Charles Frank 曾试图解释，生命的同手性怎样可能从一个起初几乎左右对称的世界中产生。如果微小的手性偏差要不断扩大，体系需要形成一种自我强化机制：一种镜像的优势能够被增强，另一种受到抑制；更关键的是，反应生成的产物本身还要能够成为催化剂，"自催化"会使反应中某一种对映体的数量呈指数增长。
在论文最后，Frank 轻描淡写地说："在实验室中证明它，或许并非不可能。"
Kagan 的非线性效应，意味着找到一种方法能够增强产物中某一种对映体的生成。在东京理科大学，硖合宪三正在补上最后一块拼图。
硖合从小就对自然科学感兴趣，但很长时间都没想好具体研究什么。上大学后，他专门去听各种课程和讲座，直到大二下学期，才最终选择了化学专业。读博士时，他跟随向山光昭研究不对称合成，曾为了优化一个反应，把条件一路试到 −123 ℃。他认为正是那段密集而彻底的实验训练，让自己真正"体得"了不对称烷基化反应的诀窍。
也是在那时，他开始对同手性的起源感兴趣，但在当时的他看来，让一个没有预先手性指令的体系自发选择一边，仍然只是一个"遥远的梦想"。
硖合宪三
1990 年，硖合设计出一种反应，让手性产物本身成为催化剂，继续制造与自己具有同样构型的产物。这是第一个真正的不对称自催化反应，但结果并不理想。一开始使用的催化剂有 86% ee，产物却只有 35% ee，它的确会复制自己，但过程中手性优势反而不断变弱。
硖合继续给分子换上不同取代基、尝试不同条件。当时没人知道，高对映选择性的不对称自催化反应究竟是否存在，他形容那几年"就像在黑暗里打开汽车前灯，一边照着脚下探索，一边往前走"。
有一天，硖合翻看一本按官能团分类排列的试剂目录，5- 溴嘧啶突然进入视线。他想到，可以把它转化成嘧啶 -5- 基烷醇，再拿来尝试不对称自催化，实验结果显示产物 ee 高得异常。
"既然是不对称自催化，"硖合回忆，"即使从极其微小的 ee 开始，也有可能逐次放大。"意识到这种可能的瞬间，他"整个人一下绷紧了"。
1995 年，硖合与合作者在《Nature》正式报告了能够同时实现自催化和手性放大的反应。他从 ee 仅为 2% 的嘧啶 -5- 基烷醇出发，最终得到 87% ee 的产物。到 1999 年前后，已经能把反应推进到超过 99.5% ee，但起点究竟可以小到什么程度？
2003 年，硖合团队从仅有 0.00005% ee 的初始不平衡出发，把一次反应的产物继续作为下一轮催化剂，经过三轮连续的不对称自催化，ee 被放大到超过 99.5%。同年，他们报告了自发绝对不对称合成。在没有外加手性因素的条件下，反应最初总体上仍然接近左右各半，但分子层面的统计涨落会随机制造出一丝微不可察的不平衡。
硖合不对称自催化反应及连续手性放大过程
37 次实验中，18 次最终偏向 R 构型，19 次偏向 S 构型，最终得到哪一种，取决于反应开始时的偶然情况。这是自生命诞生以来，人类首次成功地从非手性分子的组合中创造出手性。
最酷的实验
2003 年，理论化学家 Kurt Mislow 把这套反应称为" Soai reaction "，硖合反应。在诺奖发布会上，评委 Peter Somfai 盛赞"这大概是有机化学里最酷的实验"。
"硖合"是日本非常罕见的姓氏，据日本姓氏数据库估算全国只有约 20 至 30 人，主要分布在硖合本人出生的广岛一带。一个原本连大多数日本人都未必见过的姓氏，就这样成为了全世界有机化学家都认得的反应名称。硖合在 2019 年刊发的自述《感动的瞬间》里写道，一个反应能够以自己的名字被广泛引用，是"望外の光栄（远远超出自己预想的荣誉）"。
硖合最珍视的是一次次偶然相遇：这项研究中有过许多个需要跨越的" threshold（门槛、阈界）"，很多时候回头看，如果当时没有遇见某个人，那个门槛也许就跨不过去。研究的关键，是研究者和合作者之间的组合，那些相遇让他觉得"命运般而令人感动"。
硖合宪三
Kagan 也有类似的感受。这位 1930 年出生的科学家，在 2013 年法国化学期刊《L ’ Actualité Chimique》刊发的长篇对谈中，回顾自己已经完整经历了现代科研信息工具的几轮革命。
"每当重要的技术进步和概念进步出现时，我都很清楚它们的重要性。"最早出国办会议，和同行协调日程都很困难；后来有了传真，沟通简单迅速起来；再后来电脑和互联网又让工作变得更高效。过去实验室里必须摆着厚厚的科学词典、百科全书和成套期刊，如今信息随手可得。
元股证券:ygzq.hkKagan 记得导师 Jacques 特别强调，做文献检索时，"一定要始终保持好奇心，注意旁边那一页（la page d ’ à côté）的重要性"。本来去图书馆寻找一篇论文，翻开期刊，却可能瞥见一旁一篇完全在预期之外的文章，一个未被关注的问题由此进入视野。
Kagan 觉得现在的学生和年轻研究人员受到的训练，是找到自己正在寻找的东西，他们非常清楚应该去哪儿获得信息。"这非常高效，但处在课题边缘和边界上的信息，会从他们眼前溜走。"
Henri B. Kagan
站在 2026 年的当下，问题已经演变得更尖锐。推荐算法和 AI，正让寻找答案变得前所未有地便捷。但对于研究者来说，真正困难的往往是发现一个此前根本没有意识到的问题。
过去实验室的图书馆也是公共空间，不仅放文献，也是研究人员偶然碰面、争论和交流的地方，有人从国际会议回来，会专门向所有人讲自己听到了什么。如今，人与人更多坐在各自的屏幕前，但 Kagan 始终认为，围绕尚未完成的研究展开的 seminar 和讨论，这些人与人的连结，仍会是实验室最核心的部分。
提到科研评价，Kagan 直言："我们都被卷入了追求论文数量和质量的竞赛。"数量容易衡量，于是期刊影响因子、平均引用等指标又被拿来替代"质量"。他担心，这种压力最终会改变研究人员的行为，尤其改变他们选择什么问题，以及这些问题还能保留多少原创性。
"研究的意义之一，就是走向未知，并且留意那些没有预料到的东西。" Kagan 表示，实验室里曾有一些成绩非常优秀的学生，却总希望事先预测实验结果，"显然，这不是找到原创性东西、开辟新路的方式"。
最后谈及化学的未来，Kagan 表示："化学是一门基础科学，同时位于许多其他科学学科的交界处。我无法想象它会消失，那是不可能的。"随着计算机越来越强大，理论化学还会继续发展，而合成化学也始终会回应社会的重要需求。"化学就是生命，而生命本身含有极其丰富的化学。"
有机化学研究正在不断推动人类重新认识生命起源和自身。生命的同手性形成于约 35 亿至 40 亿年前，最初那一点偏差，究竟从哪里来？
硖合和合作者先后证明，宇宙和地球环境中的圆偏振光，石英、辰砂等手性矿物，甚至同位素造成的极细微差异，都能够给反应一个初始方向。甚至石膏这种整体晶体结构并不手性的矿物，它互为镜像的解理表面，也可以分别诱导相反构型的产物。后续的不对称自催化，再把这种最初很小的差别放大。
不过硖合反应本身高度人工化，依赖二烷基锌等对水和空气敏感的试剂，与早期地球可能存在的水环境并不相同。诺奖委员会把 Kagan 和硖合的成果定位为一次重要的"概念验证"：从几乎没有方向的微小偏置，到高度统一的手性选择，化学上确实存在一条可以自我强化的放大路径。
生命如何从化学中出现，或许至今仍是科学史里巨大的悬而未决的"旁边一页"，我们已经看见了一些字ETF市场信息网，却还远远没有读完。
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